良性前立腺肥大、前立腺炎、前立腺炎様症候群および前立腺癌の治療のための組成物

专利摘要:
本発明は、セレノアレペンス（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）、エキナセア属（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ）およびセイヨウオトギリソウ（ヒペリカムペルフォラタム（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ））抽出物ならびにセレン化合物を含む、前立腺障害の治療のための、特に前立腺癌、前立腺炎、前立腺炎様症候群（ｐｒｏｓｔａｔｏｓｉｓ）および尿失禁の治療のための組成物に関する。
公开号:JP2011512371A
申请号:JP2010547093
申请日:2009-02-17
公开日:2011-04-21
发明作者:エツィオ ボンバルデッリ、
申请人:インデナ エッセ ピ ア；
IPC主号:A61K31-095

专利说明:

[0001] 発明の概要
本発明は、セレノアレペンス（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）、エキナセア属（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ）およびセイヨウオトギリソウ（ヒペリカムペルフォラタム（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ））の抽出物ならびにセレン化合物を含む、前立腺障害の治療のための、特に前立腺癌、前立腺炎、前立腺炎様症候群（ｐｒｏｓｔａｔｏｓｉｓ）および尿失禁の治療のための組成物に関する。]
[0002] 本発明による組成物は、前立腺炎および前立腺炎様症候群の治療ならびに前記状態の変性に由来する前立腺癌の治療および予防に有用な抗炎症作用を発揮する。]
[0003] さらに、前記組成物は、進行した疾患が見られない場合でも多数の患者に頻繁に発生する、炎症性成分と、一般にそれに関連する骨盤痛とを有する非細菌性前立腺炎の治療に有用である。]
背景技術

[0004] 従来技術
男性の老化過程は、前立腺の良性変化およびしばしば悪性変化の頻度が高まることに関連している。これらの状態は、その腺の間質および上皮の成分の制御されていない成長を反映している。７０から８０歳の男性の前立腺について行われた剖検は、個々の９０％に過形成変化が見られ、その症例の７０％に悪性変性を伴い、その症例の大部分において、これらの変化が患者の生涯の間に診断されなかったことを実証している。]
[0005] それ故に、自然死亡率を超える問題が創出されないことを保証するために、いずれの治療も患者に注意深く評価されなければならない。]
[0006] 内科的および外科的治療は、特に、頻尿、排尿困難および閉塞の古典的症状を特徴とする良性増殖性障害において、成年期の早過ぎる時期に治療が行われる場合に、結果として起こり得る副作用を考慮に入れなければならない。]
[0007] 腫瘍の場合には、リスク／ベネフィット比の評価は、患者の生活の質を考慮に入れなければならない。]
[0008] 前立腺腫瘍の発生率および結果として起こる死亡率は、マーカー（ＰＳＡ）を使用して診断される症例の数が劇的に増加しているにもかかわらず、近年では落ち込んでおり、その理由はまだ完全には理解されていない。この負の傾向は、恐らく、従来とは異なる薬物の使用およびより適正な食事に影響されている。いずれにしても、前立腺腫瘍は、今もなお男性において最も一般的なタイプの腫瘍であり、第２番目に高い死因となっている。多くの腫瘍は、初期段階では無症候性であるが、良性過形成増殖は、特に不快な症状を引き起こし、その症状は患者によって容易に発見される。これらの症状が、できるだけ原因を治療することによって、適切に治療されない場合、それらは変性する恐れがあり、尿貯留の場合には再発性の感染症および重篤な健康問題を生じる可能性がある。膀胱も前立腺障害の症状に寄与しており、膀胱を空にすることが、前立腺肥大に関連するだけでなく、膀胱三角の変形にも関連し、これにはカンナビノイド受容体およびバニロイド受容体が関与している。]
[0009] 最近の文献において、前立腺癌は、良性前立腺肥大と同様に、正常な前立腺機能を司るエストロゲンとアンドロゲンとの間の比の変化に関連することが多いことが報告されている。原因の１つでもある細菌感染症に関連する問題に加えて、ホルモン代謝が変化すると、慢性化し、変性して悪性腫瘍の形態になる局所の炎症過程を生じることが多い。これらの障害の治療は、抗炎症薬、抗生物質および抗アンドロゲン薬の長期にわたる投与を必要とし、その結果は必ずしも満足のいくものとは限らない。抗生物質の長期使用は、体の防御力をかなり低下させ、既に存在する可能性のあるいずれの腫瘍細胞の増殖にも予見できない結果を伴う。]
[0010] 泌尿器の多くの症状の治癒的な面よりもむしろ予防的な面を促進する医薬製剤または準医薬製剤は、それらが良好な忍容性を示し、非毒性であれば、非常に有用である可能性がある。]
[0011] 発明の説明
本出願人は、セレノアレペンス、エキナセア属およびヒペリカムペルフォラタムの親油性抽出物ならびにセレン化合物を含む組合せが、前立腺障害、特に前立腺癌、前立腺炎、前立腺炎様症候群および尿失禁の予防および治療に特に有効であることを見出した。]
[0012] したがって、本発明は、
ａ）セレノアレペンスの親油性抽出物、
ｂ）エキナセア属の親油性抽出物、
ｃ）ヒペリカムペルフォラタムの親油性抽出物、ヒペリカムペルフォラタムの水素化親油性抽出物およびオクタヒドロヒペルフォリンから選択される成分、
ｄ）セレン化合物
の組合せを含む、前立腺障害の予防および治療のための組成物に関する。]
[0013] より具体的には、本発明は、
ａ）セレノアレペンスの親油性抽出物、
ｂ）エキナセア属の親油性抽出物またはその中に含有されているイソブチルアミド、
ｃ）ヒペリカムペルフォラタムの親油性抽出物、ヒペリカムペルフォラタムの水素化親油性抽出物およびオクタヒドロヒペルフォリンまたはヒペルフォリン誘導体から選択される成分、
ｄ）メチルセレノシステインおよびセレニドから選択されるセレン化合物
の組合せを含む組成物に関する。]
[0014] セレノアレペンス抽出物は、そのアロマターゼ阻害活性およびジヒドロテストステロン受容体結合活性によって、前立腺肥大を抑制し、排尿困難、頻尿および尿貯留などの症状を軽減する。セレノアレペンス抽出物は、それが前立腺成長因子（ｂ−ＦＧＦ、ＶＦＧＦおよびインスリン成長因子）に及ぼす効果でも知られており、その障害の進展を減退させるのに役立つ。しかし、関心対象となっているその作用機序にもかかわらず、顕著な抗炎症性および抗菌性の作用を持たないために、この抽出物のみでは肥大の進行にそれほど活性を示さず、種々の病因からなる前立腺炎および前立腺炎様症候群に対して特に不活性である。]
[0015] セレノアレペンス抽出物が前立腺に及ぼす効果は、エキナセア属、特にＥ．アングスティフォリア（Ｅ．ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）の親油性抽出物中に存在するイソブチルアミドによって高められ、イソブチルアミドはまた、アンドロゲン受容体に結合するジヒドロテストステロンを低減し（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ,１９８０,１０７,８４８−５０）、したがって過形成の刺激を低減する。]
[0016] エキナセア属の親油性抽出物中に存在するイソブチルアミドは、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害し、炎症部位でＰＧＥ2の形成を阻止し（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓ. Ｃｏｍｍ. ２００７）、ひいては顕著な抗炎症性および鎮痛効果を有し、このことは肥大を抑制するのに有用である。これらの物質は、主に腎排出器から排泄され、前立腺および膀胱に特定の向性を有し、その器官でそれらは、豊富に存在するカンナビノイド受容体に結合する。それ故に、これらの化合物は、特に女性が尿失禁と闘うのに有用である。その上、カンナビノイド受容体リガンドは、未分化細胞および新生物細胞への細胞形質転換による悪性変性のリスクを低減するのに有用であると考えられている。イソブチルアミドはまた、重要な免疫調節剤であり、前立腺の炎症および再感染を軽減する上で特に重要である。]
[0017] ヒペリカムペルフォラタムの水素化親油性抽出物は、ヒペルフォリン誘導体、特にオクタヒドロヒペルフォリンの存在を特徴とする。オクタヒドロヒペルフォリンは、多数のグラム陽性細菌に対する抗菌剤であり、強力な抗炎症作用および緩和な抗うつ効果も有し、患者のコンプライアンスを得る上で有用である。オクタヒドロヒペルフォリンは、ヒトによく吸収され、認識可能な血漿レベルを保証し、前立腺肥大および炎症状態において、その治療上の使用を正当化する親油性物質である。]
[0018] まだ理解されていない理由で、セレンが、抗腫瘍活性を有するものを含む多くの薬物の活性を高めている。組合せの中にセレン誘導体が存在すると、他の成分の効果が強まる。特に、セレノメチルシステインは、細胞保護および前立腺腫瘍の予防を含む腫瘍予防の特性を所有する。]
[0019] 本発明による組合せは、前立腺において炎症状態および細胞増殖を低減する、驚くほど顕著な効果を所有することが分かった。したがって、この組合せは、特に前立腺炎の抵抗型を含む前立腺障害を治療するために、有効に使用することができる。本発明による組成物の、前立腺における全体的な効果は、単一成分によるものではなく、組合せの相乗効果によるものであり得る。]
[0020] 好ましい態様によると、本発明による組成物は、以下の重量間隔内の種々の成分：
ａ）セレノアレペンスの親油性抽出物：１００から３５０ｍｇまで、
ｂ）エキナセア属の親油性抽出物：２から２００ｍｇまで、
ｃ）ヒペリカムペルフォラタムの親油性抽出物または水素化親油性抽出物：１０から１００ｍｇまでのオクタヒドロヒペルフォリンに相当、
ｄ）メチルセレノシステイン：５０から１５０μｇまで
を含有する。]
[0021] 特に好ましい態様によると、本組成物は、以下の重量の種々の成分：
ａ）セレノアレペンスの親油性抽出物：２００ｍｇ、
ｂ）エキナセアアングスティフォリアの親油性抽出物：１０ｍｇ、
ｃ）ヒペリカムペルフォラタムの水素化親油性抽出物：５０ｍｇのオクタヒドロヒペルフォリンに相当、
ｄ）メチルセレノシステイン：１００μｇ
を含有する。]
[0022] 好ましい態様によると、本発明の組成物は、エキナセアアングスティフォリア、パリダ（ｐａｌｌｉｄａ）またはプルプレア（ｐｕｒｐｕｒｅａ）の親油性抽出物を含有する。さらにより好ましい態様によると、本発明の組成物は、およそ３０％のイソブチルアミドを含有するエキナセアアングスティフォリアの親油性抽出物を含有し、かかる抽出物は、欧州特許第４６４２９８号に開示されている方法に従って調製される。]
[0023] 本発明による組成物は、親油性成分の経口投与または直腸投与用の製剤のための従来技術に従って調剤される。製剤の例には、油性物質を含有するのに適した軟ゼラチンカプセル剤もしくはセルロースカプセル剤、または直腸ペッサリーもしくは直腸坐剤が挙げられる。有効成分を緩徐に放出する坐剤を使用する直腸経路は、特に好都合であることが分かった。]
[0024] これらの製剤は、１日１回または２回、好ましくは治療開始時に１日２回、および治療を持続している間は１日１回、好ましくは朝に投与される。]
[0025] 前立腺肥大の症状の軽減は２日目までに始まり、副作用は認められないことがプラセボ対照試験において記録されている。前立腺炎様症候群において、効果はより緩徐に始まり；１週目後に炎症性血漿パラメータが変化し、慢性炎症と闘うのに有用な免疫学的パラメータの増加が認められ、器官の膨満が改善する。本発明による組成物を用いて長期治療すると、相関する細菌感染症によって炎症を起こした前立腺の前立腺炎様症候群の（ｐｒｏｓｔａｔｏｓｉｃ）変性を驚くほど予防することができる。]
[0026] さらなる態様によると、本発明の組成物は、前立腺または膀胱に特定の向性を有する特定の抗生物質または抗炎症剤などの、有用なまたは相補的な活性を有する他の物質と併用して投与され得る。]
[0027] 以下の例は、本発明を説明するのに役立つ。]
[0028] 例Ｉカプセル剤
各カプセルは、
ヒペリカムペルフォラタムの水素化親油性抽出物５０ｍｇ
エキナセアアングスティフォリアの親油性抽出物１０ｍｇ
メチルセレノシステイン１００μｇ
セレノアレペンスの親油性抽出物 適量から３５０ｍｇまで
を含有する。]
[0029] 例ＩＩカプセル剤
各カプセルは、
オクタヒドロヒペルフォリンのジシクロヘキシルアミン塩２０ｍｇ
エキナセアアングスティフォリアの親油性抽出物２０ｍｇ
メチルセレノシステイン１００μｇ
セレノアレペンスの親油性抽出物 適量から３５０ｍｇまで
を含有する。]
実施例

[0030] 例ＩＩＩ坐剤
ヒペリカムペルフォラタムの水素化親油性抽出物７５ｍｇ
エキナセアアングスティフォリアの親油性抽出物２５ｍｇ
メチルセレノシステイン１２５μｇ
セレノアレペンスの親油性抽出物 適量から２００ｍｇまで
半合成グリセリド適量から２５００ｍｇまで]

权利要求:

請求項1
ａ）セレノアレペンス（Ｓｅｒｅｎｏａｒｅｐｅｎｓ）の親油性抽出物、ｂ）エキナセア属（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ）の親油性抽出物、ｃ）ヒペリカムペルフォラタム（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）の親油性抽出物、ヒペリカムペルフォラタムの水素化親油性抽出物およびオクタヒドロヒペルフォリンから選択される成分、ｄ）セレン化合物を含有する組成物。
請求項2
ａ）セレノアレペンスの親油性抽出物、ｂ）エキナセア属の親油性抽出物またはその中に含有されているイソブチルアミド、ｃ）ヒペリカムペルフォラタムの水素化親油性抽出物またはヒペルフォリンの誘導体もしくはオクタヒドロヒペルフォリン、ｄ）メチルセレノシステインおよびセレニドから選択されるセレン化合物を含有する、請求項１に記載の組成物。
請求項3
以下の重量間隔内の種々の成分：ａ）セレノアレペンスの親油性抽出物：１００から３５０ｍｇまで、ｂ）エキナセア属の親油性抽出物：２から２００ｍｇまで、ｃ）ヒペリカムペルフォラタムの水素化親油性抽出物：１０から１００ｍｇまでのオクタヒドロヒペルフォリンに相当、ｄ）メチルセレノシステイン：５０から１５０ｍｇまでを含有する、請求項１および２に記載の組成物。
請求項4
以下の重量間隔の種々の成分：ａ）セレノアレペンスの親油性抽出物：２００ｍｇ、ｂ）エキナセアアングスティフォリアの親油性抽出物：１０ｍｇ、ｃ）ヒペリカムペルフォラタムの親油性抽出物または水素化親油性抽出物：５０ｍｇのオクタヒドロヒペルフォリンに相当、ｄ）メチルセレノシステイン：１００ｍｇを含有する、請求項３に記載の組成物。
請求項5
エキナセアアングスティフォリア、パリダ（ｐａｌｌｉｄａ）またはプルプレア（ｐｕｒｐｕｒｅａ）の親油性抽出物を含有する、請求項１から４に記載の組成物。
請求項6
３０％のイソブチルアミドを有するエキナセアアングスティフォリアの親油性抽出物を含有する、請求項５に記載の組成物。
請求項7
経口投与または直腸投与用の、前記請求項に記載の組成物。
請求項8
油性物質を含有するのに適した軟ゼラチンカプセル剤もしくはセルロースカプセル剤、または直腸ペッサリーもしくは直腸坐剤の形である、請求項７に記載の組成物。
請求項9
前立腺障害の治療用の医薬品を調製するための、ａ）セレノアレペンスの親油性抽出物、ｂ）エキナセア属の親油性抽出物またはその中に含有されているイソブチルアミド、ｃ）ヒペリカムペルフォラタムの親油性抽出物もしくは水素化親油性抽出物またはヒペルフォリンの誘導体もしくはオクタヒドロヒペルフォリン、ｄ）メチルセレノシステインおよびセレニドから選択されるセレン化合物の使用。
請求項10
前立腺障害が、前立腺癌、前立腺炎、前立腺炎様症候群（ｐｒｏｓｔａｔｏｓｉｓ）および尿失禁から選択される、請求項９に記載の使用。